劉備與荊州相依為命。他要成就霸業，必先得到荊州。曹操揮師南下，一度使劉備的荊州夢近乎破滅，幸賴魯肅斡旋，與東吳聯全起來，擊敗曹操著才出現一絲轉機。然而當時的孫劉聯盟，東吳處於主導地位，劉備無論從實力上還是道義。都不可能與東吳正面交鋒，爭奪荊州，於是只好生出個法子來借，利用一個"借"字，來達到他據有荊州爭霸圖強的政治目的。但荊州也不是好借的，東吳方面，特別是周瑜，是何等精明之人，豈能讓劉備的圖謀輕易得逞？於是圍繞欲借荊州與反對借荊州展開了一場明爭暗鬥。
曹操從南取荊州到戰敗赤壁，匆匆而來，匆匆而去，未能在荊州站穩腳跟，北歸時也只對南郡作了重點防守。他急於回到北方去也是必然的，因為如果他多年經營的老巢出了問題，就可能不再有他這個挾天子以令諸的漢朝丞相。他要保持自己的政治實力、繼續發展自己的政治勢力。
孫權通過赤壁之戰成了大贏家，不但保住了江東祖業，而且迅即擴展了自己勢力，赤壁之戰後，孫權一方面圍合肥、攻當（上"涂"下"土"），佔領了丹陽的黟縣和歙縣，向南擴展；另一方面，進攻荊州向西擴展，並進而想向益州擴展。西佔荊州是其重點，由周瑜直接主持、統帥。
起初，劉備、周瑜追擊曹操，一起向南郡進攻，周瑜、程普率領幾萬人馬與駐守江陵的曹操大將曹仁隔江對峙。雙方相持不下。周瑜部將甘寧率兵西上，想先取夷陵，結果被曹仁派兵包圍，形勢危急。周瑜、程普親自前去解圍，大破曹軍，得勝而歸。周瑜一鼓作氣渡過長江，駐兵北岸，對江陵形成包圍之勢，與曹仁進一步相持。經過多次激戰，曹軍傷亡慘重，曹仁不得不放棄江陵北走。
周瑜攻江陵，前後歷一年多時間。劉備乘周瑜與曹仁相持之機，率領自己部隊向南進攻，奪取了荊州在長江以南的武陵、長沙、零陵、桂陽四郡。長江以南荊州之地，除南郡一部分地方外，都為劉備所有。此時，劉備實力開始增強，正式成為有自己地盤的一方勢力，正式開始有自己的建制。任命諸葛亮為軍師中郎將，督察零陵、桂陽、長沙三郡，徵收稅賦，充實軍資；任命偏將軍趙雲兼任桂陽太守。劉備雖有江南四郡，但荊州最重要的南郡在孫權手裏。劉備的目標，是要把南郡拿到手。
為此，劉備在赤壁之戰後向朝廷推薦劉表長子劉琦為荊州刺史，推薦孫權為代理車騎將軍，兼任徐州牧，一方面不讓東吳佔去了荊州刺史這個職位，一方面又用推薦孫權換取孫權推薦自己的好處。不久劉琦病故，孫權果然推薦曾被朝廷任命左將軍的劉備兼任荊州牧。劉備當上了荊州牧，便向周瑜提出要分點地盤給他。周瑜攻下江陵後，孫權以任命他兼任南郡太守，坐鎮江陵。同時任命程普兼任江夏太守。周瑜不肯多給地劉備，只把長江以南屬於南郡的部分分給了劉備。劉備於是把軍營長江南岸的油口（今公安油江口）並把那裏的縣名由原來的孱陵改為公安。因為當時大家尊稱左將軍劉備為左公，公安表示左公劉備在此安營，兼有祝願平安之意
劉備在荊州站住了腳，原來劉表的部屬大多數歸附到劉備手下。劉備於是以周瑜給他的地太少，不足以容納大家為理由，于西元210年，親自去見孫權，請求都督荊州，把荊州都交給他管理。當時孫權在京口（今江蘇鎮江），劉備自公安去鎮江，不遠千里，他都督荊州的心情如此迫切，還因為孫權建議跟劉備一起攻益州，攻了益州後，要劉備出讓荊州。劉備是既想要荊州，又想得益州。
周瑜得知劉備去京口向孫權借荊州，馬上發出書信給孫權，堅決反對。信中稱："劉備以梟雄之姿，而有關羽、張飛熊虎之將，必非久屈為人用者，愚謂大計，宜徙備置吳，盛為築宮室，多其美女玩好，以娛其耳目。分此二人，各置一方，使如瑜者得挾與攻戰，大事可定也。"周瑜認為劉備"終非池中物"，對他早有戒心，如今若是還要多割地給他作資本，那就會使他象蛟龍得雨，終究不會再留在水池中了。所以他提出乘此機會把劉備扣留東吳，再將關羽、張飛分開，好讓象他周瑜那樣的將領統率他們作戰，這樣天下大事就可以定。扣留劉備用的是軟辦法，給他大興土木建造豪華舒適的住宅，多供應他美女和玩賞娛樂的物品，使他迷戀于耳目之間，沉溺于聲色之中。這就是周瑜的計謀，也就是形象說法的"美人計"。
周瑜這個計謀的確很厲害，但沒有被孫權採納。孫權也沒有答應劉備把荊州借出。劉備回一公安後很久，才得知其中的內幕，為此十分感慨，也深為自己慶倖。因為當初諸葛亮勸他不要親自去東吳，正是擔心他去了回不來，恰恰預測到了周瑜的計謀。劉備說當時自己的處境危急，不得不去，看來此行實在危險，差點栽在周瑜手上了。
孫權沒有採納周瑜的建議，是因為曹操尚在北方，應當廣攬英雄。也正是從孫、劉聯合抗曹這個大局出發，他不但不能得罪劉備，而且還要鞏固與劉備的聯合。所以當劉備取得江南四郡、立營公安時，孫權擔心劉備勢力大起來以後不跟東吳聯合，特地"進妹固好"，把他的妹妹嫁給了劉備。這是西元209年的事，在周瑜獻計之前。周瑜的計謀是妙，但再妙也絕對不可能把孫夫人當作施"美人計"的誘餌。當初孫堅與吳太夫人（西元207年病故）生有四男一女，一女即為孫權之妹。孫權之妹生長的東吳這樣一個世家，又是獨生女，"才捷剛猛，有諸兄之風"，侍婢有百餘人，"皆執刀侍立"，使得劉備每次入內宅，常有一種恐懼之感，這都是可以理解的。要說周瑜之計與孫權嫁妹有什麼聯繫的話，那恐怕就是周瑜想利用劉備是東吳女婿這一點，更便於把劉備扣留在東吳。歷史上，孫夫人下嫁劉備，是一種政治聯姻。孫夫人既不是周瑜所施"美人計"的犧牲品，更不是有人說的"國際女間諜"。
周瑜見一計不成，又生一計，專門到京口見孫權，提出跟孫堅的弟子孫瑜一起進取西蜀，兼併漢中，結好關西馬超，然後回頭跟孫權一起佔據襄陽，緊逼曹操，進而規劃進取北方。孫權同意這個建議。周瑜這個建議，也是用來對付劉備想借荊州的重要謀略。但周瑜在回江陵的途中發了病，很快病故于巴丘（今湖岳陽），時年36歲。
周瑜在病勢沉重之際，給孫權發出最後書信，一再強調"方今曹操在北，疆場未靜；劉備寄寓，有似養虎；天下之事，未知終始"，正是臣子和將士們奮發忘食之時，勸孫權好好思慮運籌。周瑜的臨終書信，實際上是告誡孫權不要輕易把荊州借出去。孫權對失去孫權十分悲痛，親自迎其喪于蕪湖。
周瑜病故後，孫權按照周瑜臨終的推薦，由魯肅接替其職，孫權同時任命程普兼任南郡太守。魯肅一貫主張聯合劉備抵抗曹操，接替周瑜後，勸說孫權把荊州借給了劉備。這樣，程普又改為兼任江夏郡太守。劉備終於借到了荊州也就是得到了南郡。如果周瑜在世，劉備不但借不到荊州，而且很可能在荊州呆不下去。劉備借荊州實在僥倖之至。而荊州一旦到手，劉備真如蛟龍得雨，可以騰雲駕霧大顯威了。
